Onderzoekers Juan Fortea en Luis Gandía: "Bij de ziekte van Alzheimer moeten we overstappen op gepersonaliseerde geneeskunde, zoals in de oncologie."

Het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer maakt een transformatie door. Voor het eerst kunnen geneesmiddelen – de monoklonale antilichamen lecanemab en donanemab – worden gebruikt om cognitieve achteruitgang in een vroeg stadium te vertragen, hoewel de werkzaamheid, bijwerkingen en hoge kosten nog steeds aanleiding geven tot hevige discussies . Het controversiële lecanemab is sinds april goedgekeurd voor de markt in Europa en op 25 juli adviseerde het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) ook om donanemab goed te keuren, na de aanvankelijke afwijzing opnieuw te hebben geëvalueerd.

Zodra deze belangrijke hindernis is genomen, zou de definitieve goedkeuring van de Europese Commissie in de komende maanden moeten komen. Tegelijkertijd maken ontwikkelingen op het gebied van biomarkers, genetica en vroege diagnose de weg vrij voor meer gepersonaliseerde geneeskunde. Volgens de WHO leven wereldwijd meer dan 57 miljoen mensen met dementie, en tot 70% van de gevallen heeft met deze ziekte te maken. In Spanje treft de ziekte ongeveer 800.000 mensen.

Aan het einde van de cursus Alzheimer: Een pathogeen en therapeutisch raadsel op weg naar een oplossing?, die van 14 tot en met 18 juli in Santander werd gehouden als onderdeel van het zomerprogramma van de Menéndez Pelayo International University (UIMP), en vóór de laatste beslissing van het EMA over donanemab bekend was, sprak EL PAÍS met haar twee coördinatoren: Juan Fortea (Salamanca, 46), neuroloog en directeur van de geheugenafdeling van het Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Barcelona, expert op het gebied van dementie en de relatie tussen Alzheimer en het syndroom van Down; en Luis Gandía (Elda, 62), hoogleraar farmacologie aan de Autonome Universiteit van Madrid en vooraanstaand onderzoeker naar veranderde neuronale communicatiemechanismen bij neurodegeneratieve aandoeningen. Beiden analyseren, respectievelijk vanuit klinisch onderzoek en fundamenteel laboratoriumonderzoek, de ontwikkelingen, uitdagingen en onbeantwoorde vragen rondom een van de grootste uitdagingen voor de gezondheidszorg van de 21e eeuw.

Vraag: Wat weten we tegenwoordig over de oorzaken van Alzheimer?

Juan Fortea. De uiteindelijke oorzaak van sporadische Alzheimer blijft onbekend, net als bij veel andere ziekten. We moeten Alzheimer niet langer als iets uitzonderlijks beschouwen. Bij genetische vormen – zoals autosomaal dominante vormen of het syndroom van Down – veroorzaakt een teveel aan cerebraal amyloïde een cascade die leidt tot neurodegeneratie. Hoewel er geen duidelijke mutaties zijn bij sporadische Alzheimer, zijn de biomarkers, het natuurlijke beloop en de mechanismen zeer vergelijkbaar, wat de centrale rol van amyloïde versterkt. Ondanks kritiek op deze hypothese ondersteunen de positieve resultaten van de nieuwe anti-amyloïdebehandelingen – lecanemab en donanemab – deze hypothese.

V. Wat is het verband tussen het syndroom van Down en de ziekte van Alzheimer?

JF. Chromosoom 21, verdrievoudigd bij het syndroom van Down, bevat het APP-gen, dat het amyloïde precursor-eiwit produceert. Het hebben van drie kopieën van dit gen is voldoende om Alzheimer te ontwikkelen, wat duidelijk maakt dat een teveel aan amyloïde de ziekte kan veroorzaken. Klinische studies met anti-amyloïdetherapieën voor mensen met het syndroom van Down beginnen dit jaar in de VS, wat de hoop wekt dit risico te verkleinen.

Luis Gandía. Bovendien is deze populatie zeer voorspelbaar wat betreft de leeftijd waarop de ziekte begint. Toch worden ze nog steeds onterecht uitgesloten van veel klinische studies, ondanks het feit dat ze helaas een uitstekend model vormen voor onderzoek naar de ziekte.

V. Chronische ontstekingen worden in verband gebracht met veel ziekten . Welke rol speelt het in deze ziekte?

JF: Het is fundamenteel. Al in 1906 beschreef psychiater Alois Alzheimer de activering van glia (het weefsel dat neuronen ondersteunt) in de hersenen van Auguste Deter, de eerste patiënt bij wie hersenontsteking werd vastgesteld, samen met amyloïde plaques. Tegenwoordig kennen we veel genen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie die met de ziekte gepaard gaat. Efficiënte microglia (de immuuncellen van de hersenen) kunnen de schade beperken, maar als ze falen, vordert de ziekte. Bovendien zullen we binnenkort weten of GLP-1-analogen, medicijnen die gebruikt worden tegen diabetes en obesitas (zoals Ozempic), ook neuroprotectief zijn.

LG. Neuro-inflammatie staat centraal in fundamenteel onderzoek, maar het werkt niet op zichzelf; het interageert met meerdere pathologische processen. Het is essentieel om een integrale kijk op het neurodegeneratieve proces te behouden, omdat het de combinatie van meerdere factoren is die ziekte veroorzaakt.

V. Wat is het verband tussen diabetes en de ziekte van Alzheimer?

JF. De ziekte van Alzheimer gaat gepaard met aanzienlijke metabole veranderingen: patiënten verliezen gewicht tot 10 jaar voordat de symptomen zich openbaren – het is een niet-cognitieve manifestatie van de ziekte – en vertonen een vroeg cerebraal hypometabolisme en een slecht glucosegebruik. Bovendien delen amyloïde en insuline een afbrekend enzym. Om al deze redenen noemen sommige onderzoekers het 'diabetes type 3'.

LG. Neuronen bij Alzheimer reageren slecht op insuline, wat deze theorie versterkt. Toch is het belangrijk om te onthouden dat, hoewel diabetes de ziekte kan verergeren, er zonder bèta-amyloïde geen Alzheimer is.

V. Er zijn ook bekende verbanden met bepaalde infecties . Wat weten we over deze relatie?

JF. Zogenaamde chronische laaggradige ontstekingen kunnen veel ziekten verergeren, zoals hart- en vaatziekten of hersenziekten, waarbij de microglia , de immuuncellen die al amyloïde proberen te bestrijden, overbelast raken. Een goed voorbeeld is parodontitis, een tandvleesontsteking die veel mensen onderschatten , ook al kan het getroffen gebied vergelijkbaar zijn met een wond ter grootte van je handpalm. Er zijn ook minderheidstheorieën over infecties als directe oorzaak; bijvoorbeeld syfilis of het herpesvirus . We moeten deze niet uitsluiten als ze therapeutische mogelijkheden bieden.

LG. Tientallen jaren geleden werden pogingen gedaan om ontstekingen te behandelen met traditionele ontstekingsremmers (NSAID's), zonder succes. Tegenwoordig ligt de focus op neuro-inflammatie, met meer gerichte benaderingen. We keren terug naar oude ideeën, maar met betere hulpmiddelen.

JF. Die pogingen waren naïef: sommige van die medicijnen bereikten de hersenen niet goed en we hadden geen biomarkers. Tegenwoordig beginnen we met PET [hersenafwijkingen zichtbaar door middel van beeldvormingstechnieken] en bloedbiomarkers een aantal toetsen goed te krijgen. Zoals wanneer je op het gehoor piano speelt en de melodie niet helemaal kunt horen, maar er wel iets klinkt. Zo mislukte een proef met een microgliaal doelwit (TREM2) door bijwerkingen (hersenoedeem), maar het toonde aan dat we kunnen ingrijpen in belangrijke mechanismen, zoals amyloïde. En dat geeft me hoop; we beginnen al resultaten te zien...

LG. ...En dat getik van toetsen zal binnenkort als een melodie klinken. Na twintig jaar droogte begint er een paradigmaverschuiving.

JF: Vroeger was mijn reactie op patiënten meestal: "Er is niets nieuws." Maar nu, dankzij jarenlange investeringen, zijn er tastbare vorderingen. Bloedbiomarkers, die ongeveer 50 euro kosten, kunnen de diagnose revolutioneren. Ik hoop dat we over drie of vier jaar van 10-20% van de diagnoses met biomarkers naar 80-90% gaan.

V. Kunnen ze gebruikt worden door de algemene bevolking?

JF: Bij patiënten met symptomen is het essentieel om een biomarker te hebben die Alzheimer bevestigt of uitsluit. Maar screening wordt nog steeds niet aanbevolen voor de algemene bevolking. De reden? We hebben nog steeds geen effectieve preventieve behandeling. Zonder duidelijke interventie en accurate communicatie over het individuele risico zou het creëren van onzekerheid onverantwoord zijn. Dit zou echter over twee of drie jaar kunnen veranderen als we op beide fronten verbeteren: het vermogen om risico's te stratificeren en de beschikbaarheid van effectieve therapieën in een zeer vroeg stadium.

V. Wat zijn de implicaties van recente proteomische profileringsstudies die door de Gates Foundation zijn gefinancierd ?

JF: Ze vormen een complementaire benadering van de huidige biomarkers. In plaats van te zoeken naar twee of drie specifieke biomarkers die bij de ziekte betrokken zijn, analyseert proteomics duizenden eiwitten tegelijk om patronen te detecteren die verband houden met verschillende ziekten. Dit kan niet alleen de diagnose verbeteren, maar ook gemeenschappelijke mechanismen tussen pathologieën blootleggen. Het is aannemelijk dat er in de toekomst medicijnen zullen zijn die zich richten op biologische processen die gedeeld worden door Parkinson en Alzheimer.

V. Waar staan we wat betreft behandelingen?

JF. Naast lecanemab en donanemab [al aanbevolen door het EMA] worden in november de resultaten bekendgemaakt van onderzoeken met GLP-1-analogen, een andere route die verband houdt met het metabolisme. Dit betekent dat we in de komende jaren mogelijk verschillende geneesmiddelen met klinische werkzaamheid hebben die de biologie van de ziekte duidelijk kunnen beïnvloeden, volgens biomarkers.

LG. En juist biomarkers stellen ons in staat om beter de patiënten te selecteren die er echt baat bij kunnen hebben. Niet iedereen reageert even goed; we moeten dingen finetunen.

JF. Precies. Daarom benadrukken we de sleutelrol ervan. Net als in de oncologie moeten we bij Alzheimer overstappen op gepersonaliseerde geneeskunde. Hoewel alle patiënten amyloïde hebben, zijn niet alle gevallen hetzelfde. Anti-amyloïdetherapieën zullen waarschijnlijk niet werken in vergevorderde stadia, maar ze worden al in de preklinische fase getest. Als ze daar effectief blijken te zijn, zouden we van het behandelen van Alzheimer naar het voorkomen ervan kunnen gaan. Dat zou echt een revolutie zijn.

V. Het Britse NICE – de instantie die bepaalt welke therapieën door het publieke systeem worden gefinancierd en die als referentie dient voor haar Europese tegenhangers – heeft besloten lecanemab en donanemab niet te financieren. Het stelt dat het klinische voordeel ervan bescheiden is en dat toediening via intraveneuze infusen, in combinatie met periodieke MRI-monitoring vanwege het risico op hersenoedeem, buitensporig duur is. Wat is uw oordeel?

JF: Ik wil heel duidelijk zijn. Laten we dit eerst in context plaatsen: net zoals het EMA in Europa deed met lecanemab [en net ook met donanemab], hebben regelgevende instanties in de VS (FDA), Japan, Zuid-Korea, China en het Verenigd Koninkrijk deze medicijnen goedgekeurd. Dat wil zeggen, ze hebben geconcludeerd dat de risico-batenverhouding gunstig is. Wat NICE heeft gedaan, is anders: het erkent de werkzaamheid ervan, maar financiert ze niet omdat het verkregen voordeel de kosten niet rechtvaardigt. Medicare en Medicaid in de VS dekken echter al 80% van de kosten, net als publieke systemen in Japan en China. Andere Europese financieringsinstanties hebben nog geen commentaar gegeven.

Bovendien heeft NICE de kosten van de behandeling toegeschreven aan middelen die al beschikbaar zouden moeten zijn, zoals biomarkers, neuropsychologische beoordelingen en gespecialiseerde afdelingen. Het is alsof je beweert dat een medicijn niet kan worden voorgeschreven omdat er ziekenhuizen gebouwd moeten worden; het slaat nergens op. Deze infrastructuur is hoe dan ook noodzakelijk en zou niet in de prijs van het medicijn moeten worden opgenomen.

LG. Dat risico lopen we ook in Spanje: dat het EMA ze goedkeurt, maar dat ze hier niet worden gefinancierd. We moeten beleidsmakers duidelijk maken dat wat vandaag duur lijkt, over een paar jaar gecompenseerd zal worden door de directe en indirecte kosten die we besparen.

JF: Precies. En het zou een tragedie zijn als ze niet gefinancierd zouden worden. Deze medicijnen zijn gericht op een heel specifieke fase van de ziekte, wanneer de eerste geheugenverlies optreedt, en zelfs dan voldoet slechts 5% tot 15% van de patiënten aan de criteria om ze te krijgen. Maar de impact zal veel verder reiken: het zal de vroege diagnose, zorgpaden en toegang tot biomarkers verbeteren... Het is een investering in het hele systeem.

V. Tijdens de UIMP-cursus sprak u over 'integratieve therapie' voor Alzheimer. Wat bedoelt u?

LG. Dit werd uitgelegd door neuroloog Mercedes Boada. Het gaat om het bieden van uitgebreide zorg die psychologische ondersteuning, cognitieve stimulatie , lichaamsbeweging en socialisatie combineert. Een goed voorbeeld zijn sommige dagcentra die niet functioneren als een simpele "parkeerplaats", maar in plaats daarvan gepersonaliseerde programma's aanbieden om patiënten actief te houden en hun achteruitgang te vertragen. Helaas is dit ideale model nog steeds zeer zeldzaam. In veel verpleeghuizen of privécentra is de zorg beperkt tot ondersteuning, maar zonder echte stimulatie, wat essentieel is voor het behoud van de functie.

JF. Alzheimer is waarschijnlijk de meest ongelijke, ernstige ziekte in ons zorgsysteem. De patiëntervaring – wie diagnosticeert ze, welke tests ondergaan ze, of ze toegang hebben tot biomarkers – varieert zelfs binnen één stad, afhankelijk van het centrum of de zorgverlener die hen behandelt. We hebben een goed gefinancierd nationaal plan nodig dat kwaliteit en gelijkheid in alle zorg garandeert.

V. Wat kunnen wij als algemene bevolking doen om het risico op de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie te verkleinen?

JF. Een gezonde levensstijl is essentieel. Er is zeer solide bewijs – zoals verzameld door de Dementiecommissie van The Lancet – dat veel gevallen voorkomen kunnen worden met betere voorlichting, een evenwichtig dieet , regelmatige lichaamsbeweging, beheersing van cardiovasculaire risicofactoren en het vermijden van sociaal isolement. Het is ook essentieel om alert te zijn op vroege symptomen en tijdig een arts te raadplegen. Ik moedig ook deelname aan onderzoek aan. De huidige behandelingen bestaan dankzij degenen die hebben meegewerkt aan klinische studies.

LG. Een actief sociaal leven onderhouden beschermt ook de hersenen. Isolatie, de hele dag alleen voor de televisie zitten, is zeer schadelijk. Er zijn zeer illustratieve voorbeelden in Japanse dorpen waar dagelijkse interactie met buren cognitieve achteruitgang hielp vertragen.

V. Wat zou u zeggen tegen iemand die net de diagnose Alzheimer heeft gekregen?

JF: Het is een ernstige diagnose, maar ze moeten de hoop niet opgeven. De ziekte ontwikkelt zich meestal langzaam en veel mensen behouden jarenlang een goede kwaliteit van leven. Veel patiënten zijn zich niet eens volledig bewust van hun achteruitgang, wat bekendstaat als anosognosie; en dit, hoewel het misschien paradoxaal lijkt, kan het lijden van de familie enigszins verlichten. Bovendien zijn er dankzij de wetenschappelijke vooruitgang steeds meer redenen tot optimisme.

LG. De patiënt mag niet verborgen of geïsoleerd worden. Integendeel, door hem/haar actief en sociaal betrokken te houden, verbetert hij/zij duidelijk zijn/haar welzijn. Een geschikt dagcentrum met stimulatieprogramma's kan veel effectiever zijn dan de patiënt thuis te verzorgen zonder dergelijke ondersteuning. En het is belangrijk om te onthouden dat Alzheimer in veel gevallen jarenlang kan worden behandeld zonder dat het de directe doodsoorzaak is.